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RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
metotrexato
Blau Farmacêutica S.A.
Solução injetável
25 mg/mL
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MODELO DE BULA PACIENTE RDC 47/09
metotrexato
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
metotrexato solução injetável 25 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 2 mL (50 mg) ou com
20 mL (500 mg).
USO INTRAVENOSO, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada mL da solução injetável de METOTREXATO 25 mg/mL contém:
Metotrexato.................................................................................................25 mg
Excipientes (cloreto de sódio e água para injetáveis) q.s.p. ......................... 1 mL
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
I) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
METOTREXATO (metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e
de algumas doenças não malignas.
Indicações em oncologiaa
metotrexato é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:
- Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme)
(tipos de tumores relacionados à gestação);
- Leucemias linfocíticas agudas [câncer das células brancas (leucócitos) do sangue];
- Câncer pulmonar de células pequenas;
- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas);
- Câncer de mama;
- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos);
- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres que
afetam as células brancas do sangue);
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis;
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicação não oncológica
- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele).
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
metotrexato é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das
células e o crescimento das neoplasias.
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3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
metotrexato é contraindicado em casos de:
Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação;
Aleitamento;
Insuficiência renal grave;
Insuficiência hepática grave;
Abuso de álcool;
Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia
intratecal ou em alta dose de metotrexato;
Infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose, HIV ou outras síndromes de imunodeficiência;
Úlceras da cavidade oral e doença ulcerosa gastrointestinal ativa conhecida;
Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia
ou anemia significativa;
Vacinação concomitante com vacinas vivas.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase:
Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado;
Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência;
Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de
formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia
(diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de
células vermelhas do sangue: hemácias) significativa.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano: Este medicamento é contraindicado
durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações
indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento
ou para a alimentação do bebê.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), metotrexato deve ser usado
apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recalcitrante
(resistente) e
incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a
supervisão constante de um médico. Referir à seção “Populações Especiais, Uso Geriátrico e Uso Pediátrico”
para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada
semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do
medicamento) fatal.
O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o
tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir a “síndrome de lise tumoral” (sintomas
provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas
adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir e aliviar esta complicação.
Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica
tóxica (síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e
cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das
enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem
anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente
alterações histológicas, e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por
sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são
geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.
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O metotrexato causou reativação de infecção de hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de
hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de hepatite B ocorreram após a
descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática
preexistente em pacientes com infecções anteriores de hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o
tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na
cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica,
podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é
totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar
subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do
tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca)
requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por
perfuração intestinal podem ocorrer. Metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera
péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso
ou cólon).
O metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos
moles e osteonecrose (necrose dos ossos).
O metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões
pleurais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com
acúmulo em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os
níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e
em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de
metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. O metotrexato tem potencial de
toxicidade grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da
administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A
maioria das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a
dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com
metotrexato é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da
droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do metotrexato (incluindo os
primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se
esses ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para
monitorar a toxicidade.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m²) recomendados para osteossarcoma requer cuidados
meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem
terapêutica não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses. Esses linfomas podem
retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato.
Infecção ou estados imunológicos
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias
ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário
tratamento antibiótico de largo espectro.
METOTREXATO deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é
contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.
As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer
com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia
por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Gastrintestinal
Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer, resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e
a descontinuação de metotrexato, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hepático
O metotrexato tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade
crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e
depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a
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hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade,
diabetes e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de
metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de metotrexato. Anormalidades
hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.
Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem consumo anterior excessivo de álcool, elevação persistente das
enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes
mellitus, obesidade e contato prévio com fármacos ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado
com metotrexato. Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de
protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são
frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas
por biópsia. Recomenda-se obter uma biópsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a
4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No
caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere
uma repetição da biópsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e
inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados
leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve
ser usado com cautela.
Não devem ser administrados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato, a
menos que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado (vide item “3. Quando não devo
usar este medicamento?”
A biópsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo
de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica
por hepatite B ou C.
Se os resultados de uma biópsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), metotrexato
pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima.
metotrexato deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e
persistente e negar a realização de biópsia hepática ou em qualquer paciente cuja biópsia hepática mostrar
alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito
e exames laboratoriais periódicos para controle.
Pulmonar
Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia,
hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia
de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do
tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses.
Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.
A hemorragia alveolar pulmonar foi relatada com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e
indicações relacionadas. Esta reação também pode estar associada à vasculite e outras comorbidades.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham
irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais - Uso Pediátrico” para advertências
específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observadas em pacientes
sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato
em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.
As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco
motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.
Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser
classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre;
mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais
raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia,
demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe
evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de
leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente,
encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.
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A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite aguda e em
encefalopatia aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a
administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas, que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios
semelhantes a AVC, foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato
intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares
devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (síndrome de
Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de
metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de
radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexato.
Renal
O metotrexato pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção
especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da
função renal.
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados,
especialmente em pacientes com comprometimento renal.
Imunização
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem
ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A
imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.
Hematologia
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia,
neutropenia, e/ou trombocitopenia. Metotrexato deve ser usado com cautela em pacientes com
comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte “Interação com outros produtos medicinais e
outras formas de interação”). O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre
5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos
podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de
12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e
hemorragias.
No tratamento de doenças neoplásicas, metotrexato deve ser continuado apenas se o provável benefício se
sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, METOTREXATO deve ser
interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A
administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser
realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos
tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode
reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas
adequadas de resgate.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (doença neurológica causada pela infecção oportunista do
papovavírus JC no sistema nervoso central) foram relatados em pacientes recebendo metotrexato, principalmente
em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A leucoencefalopatia multifocal progressiva pode
ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novos sintomas
ou agravamento dos sintomas neurológicos.
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PopulaçõesEspeciais
Uso Pediátrico
A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem
ocorrido. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este
medicamento?”).
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada
com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda
que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m²).
Uso Geriátrico
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais,
especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada
semanalmente para psoríase (consulte o item “6. Como devo usar este medicamento?”).
Fertilidade, gravidez e lactação
Fertilidade
O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual e
amenorreia em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia, afetando a
espermatogênese e a oogênese durante o período de sua administração – efeitos que parecem ser reversíveis com
a descontinuação da terapia.
Nas indicações oncológicas, as mulheres que planejam engravidar são aconselhadas a consultar um centro de
aconselhamento genético, se possível, antes da terapia e os homens devem procurar aconselhamento sobre a
possibilidade de preservação do esperma antes de iniciar a terapia, pois o metotrexato pode ser genotóxico em
doses mais altas.
Para indicações não oncológicas, o resultado negativo para a gravidez deve ser confirmado antes que o
metotrexato seja utilizado. Se mulheres em idade de maturidade sexual receberem este tratamento, uma
contracepção eficaz deve ser adotada durante o tratamento e por, pelo menos, seis meses depois.
Contracepção em homens
Como medidas de precaução, recomenda-se que os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino ou as suas
parceiras façam uso de uma contracepção eficaz durante o tratamento do paciente do sexo masculino e durante
pelo menos, 6 meses após a descontinuação do metotrexato. Os homens não devem doar sêmen durante a terapia
ou por 6 meses após a descontinuação do metotrexato.
Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em mulheres
As mulheres não devem engravidar durante a terapia com metotrexato e deve ser utilizada uma contracepção
eficaz durante o tratamento com metotrexato e por, pelo menos, 6 meses depois. Antes de iniciar o tratamento,
as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao
metotrexato e qualquer gravidez existente deve ser excluída com certeza, tomando as medidas apropriadas,
como um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme
necessidade clínica (por exemplo, após qualquer intervalo de contracepção). Pacientes do sexo feminino de
potencial reprodutivo devem ser aconselhadas em relação à prevenção e planejamento da gravidez.
Gravidez
O metotrexato pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando
administrados em pacientes grávidas. O metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja excluída e
devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao
tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo metotrexato.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez não foi
claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3
meses a 1 ano.
Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses depois, deve-se oferecer um
alerta médico sobre o risco de efeitos nocivos para a criança associado ao tratamento e devem ser
realizados exames de ultrassonografia para confirmar o desenvolvimento fetal normal.
Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em
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particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser
ponderado em relação ao possível risco para o feto. Se o fármaco for usado durante a gravidez ou se a paciente
engravidar enquanto estiver tomando metotrexato, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial para o
feto.
O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que
tomem metotrexato.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Lactação
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação (vide item “3. QUANDO NÃO
DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” (por
exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas caso sinta os sintomas de tontura e fadiga, pois sua
habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma
toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares,
devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como
toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em
combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco
de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.
L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato.
Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de
metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era
administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive
ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo
é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um
efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo
sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a
farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINEs não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como
usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINEs com a terapia de alta dose de
metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por
toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e
gastrintestinal. Os AINEs e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um
modelo animal e podem aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter
cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINEs, incluindo os salicilatos, não foi
explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao
metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi
estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o
que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por este
medicamento. O uso concomitante de IBP e alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve
ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.
Álcool, medicamentos hepatotóxicos, medicamentos hematotóxicos
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A probabilidade de o metotrexato apresentar um efeito hepatotóxico é aumentada pelo consumo regular de álcool
e quando outros medicamentos hepatotóxicos são tomados ao mesmo tempo. Os pacientes que tomam
concomitantemente outros medicamentos hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida) devem ser monitorizados
com cuidado especial. O mesmo deve ser levado em consideração com a administração simultânea de
medicamentos hematotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina). A incidência de
pancitopenia e hepatotoxicidade pode ser aumentada quando a leflunomida é combinada com metotrexato.
O tratamento combinado com metotrexato e retinoides como acitretina ou etretinato aumenta o risco de
hepatotoxicidade.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de metotrexato com esse
fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato.
A toxicidade hematológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de
metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não
absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao
inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes
que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a
um efeito aditivo de antifolato.
Agentes de hepatotoxicidade
O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes
hepatotóxico foi avaliado. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que
receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida,
azatioprina, sulfassalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados
de hepatotoxicidade.
Anestesia com óxido nitroso
O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato,
causando aumento da toxicidade, como mielossupressão e estomatite severas e imprevisíveis, e em caso de
administração intratecal, aumento severo e imprevisível da neurotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a
neutralização dos efeitos com ácido folínico. O uso concomitante de óxido nitroso e metotrexato deve ser
evitado.
Probenecida
O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser
cuidadosamente monitorado.
Vitaminas
As preparações de vitaminas que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao
metotrexato administrado sistemicamente; entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a
toxicidade de metotrexato. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo
metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas
ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao
deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos,
fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina,
probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos, como a colestiramina, mostraram-se substratos de ligação preferencial
em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Leflunomida
O metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
Concentrado de hemácias
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e metotrexato forem administradas concomitantemente: os
pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade
aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo
de células-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação
ultravioleta).
Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados
concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando
usados concomitantemente com metotrexato.
Diuréticos
A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de
triantereno e metotrexato.
Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante.
Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade
relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura
indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em
uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com
citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente
compatível por pelo menos 8 horas a 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a
compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da
administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “4. O que devo saber antes de
usar este medicamento?”.
Este medicamento contém 6,37 mg/mL de sódio na apresentação de METOTREXATO 25 mg/mL. Se você
faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o
médico antes de usar este medicamento.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC). Proteger da luz.
Mantenha-o em sua embalagem original para proteger da luz.
Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após o preparo (reconstituição/ diluição), as soluções diluídas em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado a
5%, nas concentrações de 0,2 e 2,5mg/mL, são estáveis por até 48 horas, quando armazenadas nas condições
de 25ºC ± 2ºC ou 5ºC ± 3ºC (ver item “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”)
Características físicas e organolépticas
Solução injetável límpida, de coloração levemente amarelada a amarela, isenta de partículas visíveis.
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
metotrexato é um medicamento de USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE , portanto a
preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou
ambulatorial.
As especificações da agulha para administração do medicamento devem ser estabelecidas de acordo com a
avaliação do profissional de saúde, baseadas nas necessidades do paciente.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com informações técnicas aos Profissionais de Saúde.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não
interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Como METOTREXATO é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é
definido pelo
médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir
a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência
da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações
adversas com metotrexato.
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca)
ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal.
Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre,
tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de
toxicidade.
Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por
frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição
específica de uma reação ao metotrexato. Consulte o item “4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os
que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade hepática).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento),
incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e
0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Infecções e infestações:
Raras: Sepse (infecção generalizada no organismo).
Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose
(doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zoster; hepatite por Herpes
simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral);
reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.
Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):
Incomuns: Linfoma [incluindo linfoma reversível – câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)].
Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*.
Distúrbios do sistema linfático e sangue:
Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da
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quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação
do sangue: plaquetas).
Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue); distúrbios
linfoproliferativos (aumento anormal das células do sistema linfático).
Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia
(diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia
(diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) eosinofilia (aumento
da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou
imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos
gigantes e imaturos).
Distúrbios do Sistema Imune:
Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves).
Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos).
Distúrbios do metabolismo e nutrição:
Raras: Diabetes.
Distúrbios psiquiátricos:
Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária.
Distúrbios do sistema nervoso:
Comuns: Parestesia (dormência e formigamento).
Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encefalopatia/leucoencefalopatia (doença
neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico)*; cefaleias (dor de
cabeça).
Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da
linguagem falada e escrita); sonolência.
Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos; hipoestesia.
Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre
o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia
(perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar
os movimentos); demência; tontura.
Transtornos oculares:
Raras: Visão turva; alterações visuais graves.
Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o
olho).
Transtornos cardíacos:
Raras: Hipotensão (pressão baixa).
Muito raras: Efusão pericárdica (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite
(inflamação da membrana que reveste o coração externamente).
Distúrbios vasculares:
Raras: Eventos tromboembólicos [incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose
arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda
(formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de
coágulos), trombose de veia da retina].
Muito raras: Vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo).
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de
líquido na membrana que cobre o pulmão).
Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe).
Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos
alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse;
hemorragia alveolar pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais:
Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e
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quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca).
Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite
(inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva).
Muito raras: Hematêmese (vômito com sangue).
Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (inflamação da membrana que cobre o abdômen,
não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo).
Distúrbios hepatobiliares:
Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado).
Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado).
Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue).
Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado).
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele);
Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de
cabelo).
Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas
(pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele
caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea
(erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares
(alterações da coloração da pele); prurido (coceira).
Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos).
Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um
dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos;
dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele); esfoliação da pele / dermatite
esfoliativa.
Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
Raras: Artralgia (dor nas articulações) / mialgia (dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os
ossos mais fracos), fraturas por estresse.
Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso) da mandíbula (secundária a doenças linfoproliferativas).
Distúrbios renais e urinários:
Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim).
Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar).
Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite
(inflamação da bexiga).
Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina).
Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:
Incomuns: Defeitos fetais.
Raras: Aborto.
Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto).
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:
Raras: Disfunção menstrual.
Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo) / espermatogênese (produção e liberação do
espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição
do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal.
Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
Raras: Nódulo.
Muito Raras: Morte súbita.
Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço); edema.
*Apenas parenteral.
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Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo
uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração
intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo
cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados
sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada
com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a
embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
DIZERES LEGAIS
Registro: 1.1637.0142
Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, nº 2833.
CEP: 06705-030. Cotia, SP.
www.blau.com
Produzido por:
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo LTDA.
CNPJ 61.282.661/0008-18
Avenida Ivo Mário Isaac Pires, nº 7602.
CEP: 06720-480. Cotia, SP.
ou
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo LTDA.
CNPJ 61.282.661/0001-41
Rua Raphael de Marco, nº 350.
CEP: 06765-350. Taboão da Serra, SP.
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
MATRIZ | COTIA (SP)
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Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
N° do
expediente
Assunto
Data do
expediente
N° do
expediente
Assunto Data de
aprovação
Itens de bula Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
(em
andamento)
(em
andamento)
10452 -
GENÉRICO –
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula -
publicação no
Bulário RDC
60/12
12/03/2026 0242131263
10506 -
GENÉRICO -
Modificação
Pós-Registro -
CLONE
12/03/2026
VP
4. O QUE DEVO
SABER ANTES
DE USAR ESTE
MEDICAMENT
O?
5. ONDE, COMO
E POR QUANTO
TEMPO POSSO
GUARDAR
ESTE
MEDICAMENT
O?
6. COMO DEVO
USAR ESTE
MEDICAMENT
O?
- DIZERES
LEGAIS
VPS
5.
ADVERTÊNCIA
S E
PRECAUÇÕES
VP/VPS
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
MATRIZ | COTIA (SP)
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7. CUIDADOS
DE
ARMAZENAME
NTO DO
MEDICAMENT
O
8. POSOLOGIA
E MODO DE
USAR
- DIZERES
LEGAIS
30/04/2025 0583870/25-2
10452 -
GENÉRICO -
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula -
publicação no
Bulário RDC
60/12
03/12/2024 1647940/24-9
10450 -
SIMILAR –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– RDC 60/12
03/12/2024
VP
.O que devo saber
antes de usar este
medicamento?
VPS
5. Advertências e
Precauções
VP/VPS
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
03/12/2024 1647940/24-9
10452 -
GENÉRICO -
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
05/09/2024 1226631/24-0
10450 -
SIMILAR –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– RDC 60/12
05/09/2024
VP
3.Quando não
devo usar este
medicamento?
4.O que devo
saber antes de
usar este
medicamento?
5.Onde, como e
por quanto tempo
posso
guardar este
medicamento?
VP/VPS
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
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VPS
5.Adevertências e
precauções
7.Cuidados de
armazenamento
do medicamento
29/08/2024 1192372/24-7
10452 -
GENÉRICO -
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
18/12/2023 1436629/23-1
10506 -
GENÉRICO -
Modificação
Pós-Registro -
CLONE
18/12/2023
-
5.ADVERTÊNCI
AS E
PRECAUÇÕES
6.INTERAÇÕES
MEDICAMENT
OSAS
7.CUIDADOS
DE
ARMAZENAME
NTO DO
MEDICAMENT
O
DIZERES
LEGAIS
VP/VPS
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
12/08/2022 4547958/22-0
10452 -
GENÉRICO -
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
- -
10459 –
GENÉRICO
– Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula
-
5. ONDE, COMO
E POR QUANTO
TEMPO POSSO
GUARDAR
ESTE
MEDICAMENT
O?
VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
14/04/2022 2415715/22-1
10452 -
GENÉRICO -
Notificação
de Alteração
de Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
- -
10459 –
GENÉRICO –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
-
3. QUANDO
NÃO DEVO
USAR ESTE
MEDICAMENT
O?
4. O QUE
DEVO
SABER ANTES
DE USAR
ESTE
MEDICAMENT
O?
8. QUAIS OS
MALES QUE
ESTE
MEDICAMENT
O PODE ME
CAUSAR?
VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1 g)
- solução
injetável.
20/05/2021 1953489/21-2
10459 –
GENÉRICO –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
20/05/2021 1953489/21-2
10459 –
GENÉRICO –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
20/05/2021 Todos VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL (500
mg) - solução
injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
com 10 mL (1 g)
- solução
injetável.
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
com 10 mL (1 g) -
solução injetável.
24/02/2021
0741219/21-3
10450 –
SIMILAR –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
03/04/2020
0979812/20-9
11093 – RDC
73/2016 –
SIMILAR –
Inclusão de
nova
apresentação
30/11/2020
- APRESENTAÇÕES
- QUAIS OS MALES
QUE ESTE
MEDICAMENTO PODE
ME CAUSAR?
VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola com
20 mL (500 mg) -
solução injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola com 10
mL (1 g) - solução
injetável.
21/11/2019
3209169/19-9
10450 –
SIMILAR –
Notificação de
Alteração
de Texto de
Bula – RDC
60/12
21/11/2019
3209169/19-9
10450 -
SIMILAR -
Notificação de
Alteração
de Texto de
Bula - RDC
60/12
21/11/2019
- IDENTIFICAÇÃO DO
MEDICAMENTO
- O QUE DEVO
- O QUE DEVO SABER
ANTES DE USAR
ESTE
MEDICAMENTO?
VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola com
20 mL (500 mg) -
solução injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola com 10
mL (1 g) -
solução injetável.
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
30/09/2016
2341124/16-4
10457 –
SIMILAR –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula – RDC
60/12
30/09/2016
2341124/16-4
10457 –
SIMILAR –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula – RDC
60/12
30/09/2016
Todos
VP
Todas
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RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
metotrexato
Blau Farmacêutica S.A.
Solução injetável
100 mg/mL
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MODELO DE BULA PACIENTE RDC 47/09
metotrexato
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
metotrexato solução injetável 100 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL (1 g).
USO INTRAVENOSO, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada mL da solução injetável de metotrexato 100 mg/mL contém:
metotrexato................................................................................................100 mg
Excipientes (água para injetáveis) q.s.p. .................................................. 1 mL
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
I) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
metotrexato é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de algumas doenças
não malignas.
Indicações em oncologia
metotrexato é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:
- Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme)
(tipos de tumores relacionados à gestação);
- Leucemias linfocíticas agudas [câncer das células brancas (leucócitos) do sangue];
- Câncer pulmonar de células pequenas;
- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas);
- Câncer de mama;
- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos);
- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres que
afetam as células brancas do sangue);
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis;
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicação não oncológica
- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele).
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
metotrexato é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das
células e o crescimento das neoplasias.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
metotrexato é contraindicado em casos de:
Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação;
Aleitamento;
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Insuficiência renal grave;
Insuficiência hepática grave;
Abuso de álcool;
Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia
intratecal ou em alta dose de metotrexato;
Infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose, HIV ou outras síndromes de imunodeficiência;
Úlceras da cavidade oral e doença ulcerosa gastrointestinal ativa conhecida;
Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia
ou anemia significativa;
Vacinação concomitante com vacinas vivas.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase:
Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado;
Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência;
Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de
formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia
(diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de
células vermelhas do sangue: hemácias) significativa.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado
durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações
indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento
ou para a alimentação do bebê.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), METOTREXATO deve ser usado
apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recalcitrante
(resistente) e
incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a
supervisão constante de um médico. Referir à seção “Populações Especiais, Uso Geriátrico e Uso Pediátrico”
para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada
semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do
medicamento) fatal.
O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o
tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir a “síndrome de lise tumoral” (sintomas
provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas
adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir e aliviar esta complicação.
Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica
tóxica (síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e
cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das
enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem
anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente
alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por
sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são
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geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.
O metotrexato causou reativação de infecção de hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de
hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de hepatite B ocorreram após a
descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática
preexistente em pacientes com infecções anteriores de hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o
tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na
cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica,
podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é
totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar
subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do
tratamento e cuidadosa investigação. Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa
(inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos
intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. METOTREXATO deve ser usado
com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou
colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).
O metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos
moles e osteonecrose (necrose dos ossos).
O metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões
pleurais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com
acúmulo em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os
níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e
em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de
metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. O metotrexato tem potencial de
toxicidade grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da
administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A
maioria das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a
dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com
metotrexato é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da
droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do metotrexato (incluindo os
primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se
esses ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para
monitorar a toxicidade.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m²) recomendados para osteossarcoma requer cuidados
meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem
terapêutica não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses. Esses linfomas podem
retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato.
Infecção ou estados imunológicos
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias
ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário
tratamento antibiótico de largo espectro.
METOTREXATO deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é
contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.
As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer
com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia
por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Gastrintestinal
Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer, resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e
a descontinuação de metotrexato, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hepático
O metotrexato tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade
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crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e
depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a
hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade,
diabetes e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de
metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de METOTREXATO.
Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade
hepática grave.
Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem consumo anterior excessivo de álcool, elevação persistente das
enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes
mellitus, obesidade e contato prévio com fármacos ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado
com metotrexato. Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de
protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são
frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas
por biópsia. Recomenda-se obter uma biópsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a
4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No
caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere
uma repetição da biópsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e
inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados
leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve
ser usado com cautela.
Não devem ser administrados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato, a
menos que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado (vide item “3. Quando não devo
usar este medicamento?”
A biópsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo
de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica
por hepatite B ou C.
Se os resultados de uma biópsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), metotrexato
pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. metotrexato
deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e
negar a realização de biópsia hepática ou em qualquer paciente cuja biópsia hepática mostrar alterações de
moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito
e exames laboratoriais periódicos para controle.
Pulmonar
Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia,
hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia
de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do
tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses.
Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.
A hemorragia alveolar pulmonar foi relatada com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e
indicações relacionadas. Esta reação também pode estar associada à vasculite e outras comorbidades.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham
irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais - Uso Pediátrico” para advertências
específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observadas em pacientes
sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato
em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.
As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco
motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.
Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser
classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre;
mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais
raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia,
demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe
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evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de
leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente,
encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite aguda e em
encefalopatia aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a
administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas, que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios
semelhantes a AVC, foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato
intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares
devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (síndrome de
Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de
metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de
radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexato.
Renal
O metotrexato pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção
especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da
função renal.
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados,
especialmente em pacientes com comprometimento renal.
Imunização
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem
ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A
imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.
Hematologia
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia,
neutropenia e/ou trombocitopenia . metotrexato deve ser usado com cautela em pacientes com
comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte “Interação com outros produtos medicinais e outras
formas de interação”). O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13
dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem
ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21
dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.
No tratamento de doenças neoplásicas, metotrexato deve ser continuado apenas se o provável benefício se
sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, metotrexato deve ser interrompido
imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A
administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser
realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos
tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode
reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas
adequadas de resgate.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (doença neurológica causada pela infecção oportunista do
papovavírus JC no sistema nervoso central) foram relatados em pacientes recebendo metotrexato, principalmente
em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A leucoencefalopatia multifocal progressiva pode
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ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novos sintomas
ou agravamento dos sintomas neurológicos.
Populações Especiais
Uso Pediátrico
A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem
ocorrido. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este
medicamento?”).
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada
com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda
que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m²).
Uso Geriátrico
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais,
especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada
semanalmente para psoríase (consulte o item “6. Como devo usar este medicamento?”).
Fertilidade, gravidez e lactação
Fertilidade
O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual e
amenorreia em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia, afetando a
espermatogênese e a oogênese durante o período de sua administração – efeitos que parecem ser reversíveis com
a descontinuação da terapia.
Nas indicações oncológicas, as mulheres que planejam engravidar são aconselhadas a consultar um centro de
aconselhamento genético, se possível, antes da terapia e os homens devem procurar aconselhamento sobre a
possibilidade de preservação do esperma antes de iniciar a terapia, pois o metotrexato pode ser genotóxico em
doses mais altas.
Para indicações não oncológicas, o resultado negativo para a gravidez deve ser confirmado antes que o
metotrexato seja utilizado. Se mulheres em idade de maturidade sexual receberem este tratamento, uma
contracepção eficaz deve ser adotada durante o tratamento e por, pelo menos, seis meses depois.
Contracepção em homens
Como medidas de precaução, recomenda-se que os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino ou as suas
parceiras façam uso de uma contracepção eficaz durante o tratamento do paciente do sexo masculino e durante
pelo menos, 6 meses após a descontinuação do metotrexato. Os homens não devem doar sêmen durante a terapia
ou por 6 meses após a descontinuação do metotrexato.
Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em mulheres
As mulheres não devem engravidar durante a terapia com metotrexato e deve ser utilizada uma contracepção
eficaz durante o tratamento com metotrexato e por, pelo menos, 6 meses depois. Antes de iniciar o tratamento,
as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao
metotrexato e qualquer gravidez existente deve ser excluída com certeza, tomando as medidas apropriadas,
como um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme
necessidade clínica (por exemplo, após qualquer intervalo de contracepção). Pacientes do sexo feminino de
potencial reprodutivo devem ser aconselhadas em relação à prevenção e planejamento da gravidez.
Gravidez
O metotrexato pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando
administrados em pacientes grávidas. O metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja excluída e
devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao
tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo metotrexato.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez não foi
claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3
meses a 1 ano.
Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses depois, deve-se oferecer um
alerta médico sobre o risco de efeitos nocivos para a criança associado ao tratamento e devem ser
realizados exames de ultrassonografia para confirmar o desenvolvimento fetal normal.
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Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em
particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser
ponderado em relação ao possível risco para o feto. Se o fármaco for usado durante a gravidez ou se a paciente
engravidar enquanto estiver tomando metotrexato, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial para o
feto.
O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que
tomem metotrexato.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Lactação
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação (vide item “3. QUANDO NÃO
DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” (por
exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas caso sinta os sintomas de tontura e fadiga, pois sua
habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma
toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares,
devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como
toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em
combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco
de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.
L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato.
Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de
metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era
administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive
ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo
é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um
efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo
sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a
farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINEs não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como
usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINEs com a terapia de alta dose de
metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por
toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e
gastrintestinal. Os AINEs e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um
modelo animal e podem aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter
cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINEs, incluindo os salicilatos, não foi
explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao
metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi
estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o
que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por este
medicamento. O uso concomitante de IBP e alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve
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ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.
Álcool, medicamentos hepatotóxicos, medicamentos hematotóxicos
A probabilidade de o metotrexato apresentar um efeito hepatotóxico é aumentada pelo consumo regular de álcool
e quando outros medicamentos hepatotóxicos são tomados ao mesmo tempo. Os pacientes que tomam
concomitantemente outros medicamentos hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida) devem ser monitorizados
com cuidado especial. O mesmo deve ser levado em consideração com a administração simultânea de
medicamentos hematotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina). A incidência de
pancitopenia e hepatotoxicidade pode ser aumentada quando a leflunomida é combinada com metotrexato.
O tratamento combinado com metotrexato e retinoides como acitretina ou etretinato aumenta o risco de
hepatotoxicidade.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de METOTREXATO com
esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato.
A toxicidade hematológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de
metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não
absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao
inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes
que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a
um efeito aditivo de antifolato.
Agentes de hepatotoxicidade
O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes
hepatotóxico foi avaliado. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que
receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida,
azatioprina, sulfassalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados
de hepatotoxicidade.
Anestesia com óxido nitroso
O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato,
causando aumento da toxicidade, como mielossupressão e estomatite severas e imprevisíveis, e em caso de
administração intratecal, aumento severo e imprevisível da neurotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a
neutralização dos efeitos com ácido folínico. O uso concomitante de óxido nitroso e metotrexato deve ser
evitado.
Probenecida
O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser
cuidadosamente monitorado.
Vitaminas
As preparações de vitaminas que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao
metotrexato administrado sistemicamente; entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a
toxicidade de metotrexato. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo
metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas
ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao
deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos,
fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina,
probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos, como a colestiramina, mostraram-se substratos de ligação preferencial
em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
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Leflunomida
O metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.
Concentrado de hemácias
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e metotrexato forem administradas concomitantemente: os
pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade
aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo
de células-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação
ultravioleta).
Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados
concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando
usados concomitantemente com metotrexato.
Diuréticos
A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de
triantereno e metotrexato.
Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante.
Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade
relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura
indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em
uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com
citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente
compatível por pelo menos 8 horas a 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a
compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da
administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “4. O que devo saber antes de
usar este medicamento?”.
Este medicamento contém 9,79 mg/mL de sódio. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma
medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento .
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC.)
Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Solução injetável límpida, de coloração levemente amarelada a amarela, isenta de partículas visíveis.
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
metotrexato é um medicamento de USO RESTRITO A
ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE , portanto a preparação e administração devem ser feita por
profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
As especificações da agulha para administração do medicamento devem ser estabelecidas de acordo com a
avaliação do profissional de saúde, baseadas nas necessidades do paciente.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com informações técnicas aos Profissionais de Saúde.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não
interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Como METOTREXATO é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é
definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico
deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência
da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações
adversas com metotrexato.
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca)
ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal.
Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre,
tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de
toxicidade.
Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por
frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição
específica de uma reação ao metotrexato. Consulte o item “4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os
que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade hepática).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento),
incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e
0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Infecções e infestações:
Raras: Sepse (infecção generalizada no organismo).
Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose
(doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zoster; hepatite por Herpes
simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral);
reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.
Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):
Incomuns: Linfoma [incluindo linfoma reversível) – câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)].
Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*.
Distúrbios do sistema linfático e sangue:
Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da
quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação
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do sangue: plaquetas).
Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue); distúrbios
linfoproliferativos (aumento anormal das células do sistema linfático).
Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia
(diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia
(diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) eosinofilia (aumento
da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou
imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos
gigantes e imaturos).
Distúrbios do Sistema Imune:
Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves).
Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos).
Distúrbios do metabolismo e nutrição:
Raras: Diabetes.
Distúrbios psiquiátricos:
Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária.
Distúrbios do sistema nervoso:
Comuns: Parestesia (dormência e formigamento).
Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encefalopatia/leucoencefalopatia (doença
neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico)*; cefaleias (dor de
cabeça).
Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da
linguagem falada e escrita); sonolência.
Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos; hipoestesia.
Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre
o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia
(perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar
os movimentos); demência; tontura.
Transtornos oculares:
Raras: Visão turva; alterações visuais graves.
Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o
olho).
Transtornos cardíacos:
Raras: Hipotensão (pressão baixa).
Muito raras: Efusão pericárdica (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite
(inflamação da membrana que reveste o coração externamente).
Distúrbios vasculares:
Raras: Eventos tromboembólicos [incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose
arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda
(formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de
coágulos), trombose de veia da retina].
Muito raras: Vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo).
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de
líquido na membrana que cobre o pulmão).
Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe).
Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos
alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse;
hemorragia alveolar pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais:
Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e
quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca).
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Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite
(inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva).
Muito raras: Hematêmese (vômito com sangue).
Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (inflamação da membrana que cobre o abdômen,
não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo).
Distúrbios hepatobiliares:
Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado).
Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do
fígado).
Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue).
Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado).
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele);
Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de
cabelo).
Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas
(pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele
caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea
(erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares
(alterações da coloração da pele); prurido (coceira).
Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos).
Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um
dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos;
dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele); esfoliação da pele / dermatite
esfoliativa.
Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
Raras: Artralgia (dor nas articulações) / mialgia (dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os
ossos mais fracos), fraturas por estresse.
Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso) da mandíbula (secundária a doenças linfoproliferativas).
Distúrbios renais e urinários:
Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim).
Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar).
Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite
(inflamação da bexiga).
Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina).
Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:
Incomuns: Defeitos fetais.
Raras: Aborto.
Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto).
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:
Raras: Disfunção menstrual.
Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo) / espermatogênese (produção e liberação do
espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição
do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal.
Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
Raras: Nódulo.
Muito Raras: Morte súbita.
Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço); edema.
*Apenas parenteral.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo
uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
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9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração
intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo
cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados
sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada
com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a
embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
II) DIZERES LEGAIS
Registro: 1.1637.0142
Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, nº 2833.
CEP: 06705-030. Cotia, SP.
www.blau.com
Produzido por:
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo LTDA.
CNPJ 61.282.661/0008-18
Avenida Ivo Mário Isaac Pires, nº 7602.
CEP: 06720-480. Cotia, SP.
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
MATRIZ | COTIA (SP)
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Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
N° do
expediente Assunto Data do
expediente
N° do
expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
(petição atual) (petição atual)
10452 -
GENÉRICO -
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
12/03/2026 0242131263
10506 -
GENÉRICO -
Modificação
Pós-Registro -
CLONE
12/03/2026
VP
4. O QUE DEVO
SABER ANTES DE
USAR ESTE
MEDICAMENTO?
5. ONDE, COMO E
POR QUANTO
TEMPO POSSO
GUARDAR ESTE
MEDICAMENTO?
6. COMO DEVO
USAR ESTE
MEDICAMENTO?
- DIZERES LEGAIS
VPS
5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES
7. CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO
DO MEDICAMENTO
8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR
- DIZERES LEGAIS
VP/VPS
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.
30/04/2025 0583870/25-2
10452 -
GENÉRICO -
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
03/12/2025 1647940/24-9
10450 -
SIMILAR –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– RDC 60/12
03/12/2025
VP
4.O que devo saber
antes de usar este
medicamento?
VPS
5.Adevertências e
precauções
VP/VPS
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.
03/12/2024 1647940249
10452 -
GENÉRICO -
Notificação de
05/09/2024 1226631/24-0
10450 -
SIMILAR –
Notificação de
05/09/2024
VP
3.Quando não devo
usar este
VP/VPS
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
Alteração de
Texto de Bula
– RDC 60/12
medicamento?
4.O que devo saber
antes de usar este
medicamento?
5.Onde, como e por
quanto tempo posso
guardar este
medicamento?
VPS
5.Adevertências e
precauções
7.Cuidados de
armazenamento do
medicamento
g) - solução
injetável.
29/08/2024 1192372/24-
7
10452 -
GENÉRICO -
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
- - - -
O QUE DEVO
SABER ANTES DE
USAR ESTE
MEDICAMENTO?
VP
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.
12/08/2022 4547958/22-
0
10452 -
GENÉRICO -
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
- -
10459 –
GENÉRICO
– Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
- - VP
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.
14/04/2022 2415715/22-
1
10452 -
GENÉRICO - - - 10459 –
GENÉRICO - 3. QUANDO NÃO
DEVO USAR ESTE VP 25 mg/mL x 1
frasco-ampola
MATRIZ | COTIA (SP)
RODOVIA RAPOSO TAVARES, 2833 - KM 30,5 . TELEFONE: (11) 4615 9400
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– publicação
no Bulário
RDC 60/12
– Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
MEDICAMENTO?
4. O QUE DEVO
SABER ANTES DE
USAR ESTE
MEDICAMENTO?
8. QUAIS OS
MALES QUE ESTE
MEDICAMENTO
PODE ME CAUSAR?
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL
(500
mg) - solução
injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.
20/05/2021 1953489/21-2
10459 –
GENÉRICO –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula –
publicação no
Bulário RDC
60/12
20/05/2021 1953489/21-2
10459 –
GENÉRICO –
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula – RDC
60/12
20/05/2021 Todos VP
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 2 mL (50
mg) - solução
injetável.
25 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 20 mL
(500
mg) - solução
injetável.
100 mg/mL x 1
frasco-ampola
com 10 mL (1
g) - solução
injetável.Fonte: Bulário Eletrônico da Anvisa — BLAU FARMACÊUTICA S.A.. Não substitui a bula impressa na embalagem nem orientação médica/farmacêutica.
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