leflunomida
Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999
Comprimidos revestidos
20 mg
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
BULA PARA O PACIENTE
DESTINAÇÃO INSTITUCIONAL
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
leflunomida
Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Embalagem contendo 1 frasco com 30 comprimidos revestidos de 20 mg de leflunomida
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
leflunomida............................................................................ 20 mg
excipientes qsp.......................................................................1 comprimido revestido
Excipientes: povidona, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, crospovidona, dióxido de silício, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
A leflunomida é indicada para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das articulações), reduzindo os
sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade
de vida. A leflunomid a é também indicada para o tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma
parte dos pacientes que sofrem de psoríase crônica na pele).
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de doença com propriedades
antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das
articulações na artrite reumatoide ativa.
A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o
responsável por toda a ação terapêutica do medicamento leflunomida.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A leflunomida é contraindicada em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a
qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil
e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que, após o tratamento, estejam com concentração do
metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02 mg/L.
A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu
médico.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má -absorção de glicose-galactose.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções
Geral
Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após
a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”) .
Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente
o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão ativado e, se
clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica
severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e
suficiente do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem
da teriflunomida.
Sistema Hepático (Fígado)
A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de
hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é
eliminado do organ ismo através de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em
pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente.
O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico , antes do início do tratamento e, no
mínimo, em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento e, posteriormente, em intervalos de 6 – 8
semanas.
Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme descrito
abaixo:
Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 e 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma
redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida,
desde que sob cuidadoso monitoramento.
Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas
hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve -se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada
colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco.
Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos
isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida
uma relação cau sal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos,
considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames
laboratoriais periódicos para controle.
Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função
da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações
hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações Medicamentosas”).
Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem
diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a
cada 6 - 8 semanas.
Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do
sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta):
• pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e
quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de
eliminação do mesmo;
• pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.
Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?” para ações a
serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.
Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e
embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:
• imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• alteração significativa da função da medula óssea;
• infecções graves.
Infecções
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos
pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico
caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os
procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quanti dade maior do que a indicada deste
medicamento?”).
Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros
medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.
Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de
saúde.
Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina,
informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham
pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando,
assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.
Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos –
“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose devem ser cuidadosamente
monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.
Sistema respiratório
Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como tosse
e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide “Quais os males
que este med icamento pode me causar?”). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença
intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda
durante a terapia. Sintomas pul monares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para
investigações adicionais, se necessário.
Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)
Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou
melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60
anos, uso concomi tante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia
periférica. Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de
descontinuação do tratamento com leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que
fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Insuficiência Renal
Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve -se levar em consideração a alta taxa
de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.
Reações cutâneas
Casos de síndrome de Stevens -Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes
áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas
e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários
medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo) e sintoma s sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais os males que este
medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas condições cutâneas,
procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento
(vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Reações inflamatórias graves:
Sintomas como febre alta persistente, cansaço extremo ou inchaço nos gânglios (linfonodos), pode indicar uma reação rara e
grave do sistema imunológico, como a linfo -histiocitose hemofagocítica (HLH) ou a síndrome de ativação de macrófagos
(MAS). Essas condições podem ocorrer após uma reação chamada DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas
sistêmicos), ou mesmo sem essa reação. Se você apresentar esses sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente.
O tratamento precoce é importante e pode ajudá-lo a melhorar.
Úlceras cutâneas (feridas na pele) podem ocorrer em pacientes durante a terapia com leflunomida. Se houver suspeita de
úlcera de pele associada à leflunomida ou se as úlceras de pele persistirem apesar da terapia apropriada, deve-se considerar a
descontinuação da leflunomida e um procedimento completo de eliminação do medicamento. A decisão de retomar a
leflunomida após úlceras cutâneas deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida. Info rme o seu
médico se desenvolver úlcera na pele durante o tratamento com leflunomida.
Cirurgias
Se você fará ou fez uma grande cirurgia recentemente, ou se você ainda tem uma ferida não cicatrizada após a cirurgia.
A leflunomida pode prejudicar a cicatrização da ferida.
Reações musculares
Converse com o seu médico se você apresentar dor muscular inexplicada, sensibilidade muscular (dor ao pressionar o
músculo) ou fraqueza muscular, com ou sem febre, durante o uso do medicamento.
Pressão Sanguínea
Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com
leflunomida. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.
Abuso e dependência
Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.
Atenção: Contém lactose abaixo de 0,25 g por comprimido.
Atenção: Contém os corantes óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
Gravidez e amamentação
Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com
leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. A leflunomida é estritamente contraindicado durante a
gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e
enquanto a concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) for superior a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico
qualquer suspeita de gravidez (como por exem plo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de
leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida
diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os
riscos para o feto com relação à leflunomida, se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.
Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda -se a adoção de um dos
procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:
• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.
Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução
rápida da concentração plasmática do fármaco.
Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) e deve ser confirmada
através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.
Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.
Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores
de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.
Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.
Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os
procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida profilática.
A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com
colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.
Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na gravidez que ocorre
em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer período de
tempo no primeiro trimestre da gravidez.
Amamentação
A leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentem seus filhos durante o
tratamento com leflunomida.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende
da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico se você estiver amamentando.
Populações especiais
Uso em Homens
As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada
pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para
minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do
procedimento de eliminação da leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).
Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de leflunomida na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto, o seu uso em pacientes
menores de 18 anos de idade não é recomendado.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não há informações relevantes sobre os efeitos de leflunomida na capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Interações Medicamentosas
Se o paciente já estiver utilizando anti -inflamatórios não -esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais
tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com leflunomida .
Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para
o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a resposta de
defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração
de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções ”).
Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10
a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana) , observou-se elevação de 2 a 3 vezes no valor das enzimas
hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram -se em dois pacientes mantendo -se a administração dos dois
fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou -se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas
hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da
administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um
período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição
de leflunomida para metotrexato.
Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinação durante o tratamento com
leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia -vida prolongada da leflunomida
deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.
Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do sangue), quando
leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito
ativo (A771726) em um estudo de farmaco logia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é
recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional, um padrão
internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do plasma).
Alimento
A absorção da leflunomida pelo sistema gastrointestinal não é afetada quando administrada com alimentos.
Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida
Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo,
localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da
leflunomida. A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo
P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.
A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina
(indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto
que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve -se considerar
o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente
leflunomida e rifampicina.
A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática
de leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem entero -hepática e/ou diálise gastrointestinal de
A771726.
Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos
Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama): Apesar de uma interação farmacocinética com um
substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de leflunomida, não foi demonstrada interação
farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).
Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos
orais trifásicos.
Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal metabólito
ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses
recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com
leflunomida:
Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após
administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso
concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona,
uma vez que estes podem estar em maior exposição.
Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína.
Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser
usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que p ode levar à redução da eficácia destes produtos.
Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos níveis plasmáticos do
cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda -se cautela quando coadministrada com
substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina,
metotrexato, zidovudina.
Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3):
houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto,
não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG -CoA redutase
(enzima que limita a velo cidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se
forem administrados juntos, a dose de rosuvastati na não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por
exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os
inibidores da HMG -CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastati na, pravastatina, metotrexato, nateglinida,
repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes
pode ser considerada.
Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nos níveis
plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete
negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento
contraceptivo oral.
Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando
que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25% no pico da razão normalizada
internacional (RNI) foi observada quando A7717 26 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina
isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI.
A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas
(por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D -penicilamina, azatioprina e outros
medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em sua embalagem original e manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), protegido da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
O comprimido de leflunomida 20 mg é revestido, circular, biconvexo e de coloração amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.
O tratamento com leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite
reumatoide.
Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.
O tratamento com leflunomida para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao
dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações adversas. A dose de manutenção
recomendada é de 20 mg de leflunomida uma vez ao d ia. Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser
reduzida a critério médico.
O tratamento com leflunomida para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia,
durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de leflunomida uma vez ao dia.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O
tratamento com leflunomida é geralmente de longa duração.
Não há estudos dos efeitos de leflunomida administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir
a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.
Populações especiais
Crianças e Adolescentes
A leflunomida não é recomendada para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a
segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.
Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.
Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Caso esqueça de administrar uma dose, administre -a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas
duas doses ao mesmo tempo.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico , ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
- Sistemas Gastrointestinal e Hepático:
Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo:
estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas) na boca ), dor abdominal, elevação dos
parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do fígado),
menos frequentemente gama -GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina ), colite incluindo colite
microscópica (doença inflamatória do intestino);
Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos) / colestase (redução do fluxo biliar,
quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);
Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose hepática aguda
(morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).
- Sistema Cardiovascular:
Comum: elevação da pressão sanguínea;
Desconhecida: hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).
- Sistema Hematológico e Linfático:
Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x 10 9/L (>2 g/L);
Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 10 9/L (<100 g/L);
Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 10 9/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo de
leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do sangue (glóbulos
brancos, vermelhos e plaquetas)).
O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de
efeitos hematológicos (referentes ao sangue).
- Sistema Nervoso:
Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele
e sem motivo aparente);
Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;
Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.
- Reações alérgicas, pele e anexos:
Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou ardência), eczema
(inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas),
pele ressecada, aumento da perda de cabelo;
Incomum: urticária;
Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens -Johnson (eritema
multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a
apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).
Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida,
entretanto esta hipótese não pode ser excluída.
Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença
subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida;
Desconhecida: Nódulo pulmonar (pequenas manchas ou massas anormais nos pulmões).
- Infecção:
Rara: infecções severas e sépsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.
A maioria dos casos relatados foi confundido por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em
adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.
Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais
susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.
Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em
pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto a incidência geral de infecções foi comparável
entre os dois grupos.
- Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:
Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.
- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:
Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença inflamatória
crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase (doença inflamatória crônica
da pele), reações ao medicament o com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo), sintomas sistêmicos e úlcera cutânea (ferida aberta e arredondada na pele, através da qual os tecidos subjacente s
podem ser vistos) (vide “Advertências e Precauções”).
- Outras reações:
Comum: perda de peso e astenia (fraqueza);
Incomum: hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).
Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente
diminuem devido ao efeito uricosúrico.
Outras observações laboratoriais encontradas, cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das
taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.
Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado)
e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma
relação causal entre o fármaco e os casos citados.
Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade
progressiva rápida, não podem ser excluídas.
O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do sangue),
também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.
Informe ao seu médico, cirurgião -dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Sinais e Sintomas
Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com leflunomida, com doses diárias 5 vezes
superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos
relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para
leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”). Os eventos adversos mais frequentemente
observados foram diarreia, dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.
Procedimento em caso de superdosagem
Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda -se a administração de colestiramina ou carvão ativado para
acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia, durante
24 horas, a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) em aproximadamente
40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em suspensão) por via oral
ou através de uma sonda nasogástrica (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas
do metabólito ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.
Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.
Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise, indicaram que o metabólito primário de leflunomida não é dialisável.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem
ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
RISCO PARA GRAVIDEZ. PODE CAUSAR MÁ FORMAÇÃO FETAL.
USO SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO
Registro:1.0298.0396
Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446
Registrado e Produzido por:
CRISTÁLIA – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira
SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 701 1918
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 10/12/2025.
R_0396_05-2
Anexo B
Histórico de alteração da bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
20/02/2026 -
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
I - Identificação Do Medicamento
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
III – Dizeres Legais
Bula do Profissional:
I - Identificação Do Medicamento
5. Advertências E Precauções
III - Dizeres Legais
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
26/11/2025 1534284/25-7
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
8.Quais Os Males Que Este Medicamento
Pode Me Causar?
Bula do Profissional:
4. Contraindicações
5. Advertências E Precauções
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
04/12/2024 1656911/24-8
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
VP 30 COM REV
X 20 MG
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
6.Como Devo Usar Este Medicamento?
III – Dizeres Legais
20/05/2022 3255651/22-1
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de eficácia
5. Advertências e precauções
Itens alterados para adequação à
Bula Padrão de Arava (Sanofi
Medley), publicada no Bulário
Eletrônico da Anvisa em
14/03/2022
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
21/01/2022 0273750/22-4
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
8- Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
9. Reações Adversas
Itens alterados para adequação à
Bula Padrão de Arava (Sanofi
Medley), publicada no Bulário
Eletrônico da Anvisa em
26/10/2021
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
30/03/2021 1215637/21-0
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - - 9. Reações Adversas (VigiMed) VPS 30 COM REV
X 20 MG
07/02/2019 0118167/19-0
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - - Inclusão de bula com destinação
institucional
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
04/02/2019 0105105/19-9 10452 - GENÉRICO – - - - - Bula do Paciente: VP/VPS 30 COM REV
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
8- Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
9.Reações Adversas
X 20 MG
28/11/2016 2529214/16-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3- Quando não devo usar este
medicamento?
4- O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de Eficácia
5. Advertências e Precauções
8. Posologia e Modo de Usar
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
25/11/2014 1059041/14-2
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
6. Como devo usar este medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de Eficácia
4. Contraindicações
5. Advertências e Precauções
8. Posologia e Modo de Usar
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
01/09/2014 0724039/14-2
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
8. Quais os males que este medicamento
pode me causar?
VP 30 COM REV
X 20 MG
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
14/07/2014 0557218/14-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
8. Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
4. Contraindicações
5. Advertências e Precauções
6. Interações Medicamentosas
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
30/04/2014 0330790/14-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
I- Identificação do medicamento
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
I- Identificação do medicamento
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
10/04/2014 0273940/14-2
10459 – GENÉRICO -
Inclusão Inicial de Texto de
Bula – RDC 60/12
- - - -
Todos os itens foram alterados para
adequação à Bula Padrão de Arava®
(Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.),
publicada no Bulário Eletrônico da
ANVISA em 18/02/2014
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
leflunomida
Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999
Comprimidos revestidos
20 mg
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
BULA PARA O PACIENTE
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
leflunomida
Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Embalagem contendo 1 frasco com 30 comprimidos revestidos de 20 mg de leflunomida
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
leflunomida............................................................................ 20 mg
excipientes qsp.......................................................................1 comprimido revestido
Excipientes: povidona, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, crospovidona, dióxido de silício, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
A leflunomida é indicada para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das articulações), reduzindo os
sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade
de vida. A leflunomid a é também indicada para o tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma
parte dos pacientes que sofrem de psoríase crônica na pele).
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de doença com propriedades
antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das
articulações na artrite reumatoide ativa.
A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o
responsável por toda a ação terapêutica do medicamento leflunomida.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A leflunomida é contraindicada em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a
qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil
e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que, após o tratamento, estejam com concentração do
metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02 mg/L.
A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu
médico.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má -absorção de glicose-galactose.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções
Geral
Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após
a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”) .
Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente
o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão ativado e, se
clinicamente neces sário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica
severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e
suficiente do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem
da teriflunomida.
Sistema Hepático (Fígado)
A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de
hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é
eliminado do organismo atravé s de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em
pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente.
O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico , antes do início do tratamento e, no
mínimo, em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento e, posteriormente, em intervalos de 6 – 8
semanas.
Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme descrito
abaixo:
Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 e 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma
redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida,
desde que sob cuidadoso monitoramento.
Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas
hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve -se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada
colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco.
Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos
isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida
uma relação cau sal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos,
considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames
laboratoriais periódicos para controle.
Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função
da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações
hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações Medicamentosas”).
Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem
diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a
cada 6 - 8 semanas.
Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do
sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta):
• pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e
quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de
eliminação do mesmo;
• pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.
Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?” para ações a
serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.
Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e
embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:
• imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• alteração significativa da função da medula óssea;
• infecções graves.
Infecções
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos
pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico
caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os
procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quanti dade maior do que a indicada deste
medicamento?”).
Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros
medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.
Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de
saúde.
Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina,
informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham
pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando,
assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.
Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos –
“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose devem ser cuidadosamente
monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.
Sistema respiratório
Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como tosse
e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide “Quais os males
que este med icamento pode me causar?”). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença
intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda
durante a terapia. Sintomas pul monares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para
investigações adicionais, se necessário.
Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)
Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou
melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60
anos, uso concomi tante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia
periférica. Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de
descontinuação do tratamento com leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que
fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Insuficiência Renal
Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve -se levar em consideração a alta taxa
de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.
Reações cutâneas
Casos de síndrome de Stevens -Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes
áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas
e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários
medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo) e sintoma s sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais os males que este
medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas condições cutâneas,
procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento
(vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).
Reações inflamatórias graves:
Sintomas como febre alta persistente, cansaço extremo ou inchaço nos gânglios (linfonodos), pode indicar uma reação rara e
grave do sistema imunológico, como a linfo -histiocitose hemofagocítica (HLH) ou a síndrome de ativação de macrófagos
(MAS). Essas condições podem ocorrer após uma reação chamada DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas
sistêmicos), ou mesmo sem essa reação. Se você apresentar esses sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente.
O tratamento precoce é importante e pode ajudá-lo a melhorar.
Úlceras cutâneas (feridas na pele) podem ocorrer em pacientes durante a terapia com leflunomida. Se houver suspeita de
úlcera de pele associada à leflunomida ou se as úlceras de pele persistirem apesar da terapia apropriada, deve-se considerar a
descontinuação da leflunomida e um procedimento completo de eliminação do medicamento. A decisão de retomar a
leflunomida após úlceras cutâneas deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida. Info rme o seu
médico se desenvolver úlcera na pele durante o tratamento com leflunomida.
Cirurgias
Se você fará ou fez uma grande cirurgia recentemente, ou se você ainda tem uma ferida não cicatrizada após a cirurgia.
A leflunomida pode prejudicar a cicatrização da ferida.
Reações musculares
Converse com o seu médico se você apresentar dor muscular inexplicada, sensibilidade muscular (dor ao pressionar o
músculo) ou fraqueza muscular, com ou sem febre, durante o uso do medicamento.
Pressão Sanguínea
Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com
leflunomida. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.
Abuso e dependência
Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.
Atenção: Contém lactose abaixo de 0,25 g por comprimido.
Atenção: Contém os corantes óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
Gravidez e amamentação
Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com
leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. A leflunomida é estritamente contraindicado durante a
gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e
enquanto a concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) for superior a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico
qualquer suspeita de gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de
leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico e a p aciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida
diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os
riscos para o feto com relação à leflunomida, se o procedimento for realiz ado logo após a constatação do atraso menstrual.
Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda -se a adoção de um dos
procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:
• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.
Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução
rápida da concentração plasmática do fármaco.
Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) e deve ser confirmada
através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.
Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.
Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores
de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.
Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.
Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os
procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida profilática.
A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com
colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.
Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na gravidez que ocorre
em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer período de
tempo no primeiro trimestre da gravidez.
Amamentação
A leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentem seus filhos durante o
tratamento com leflunomida.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende
da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico se você estiver amamentando.
Populações especiais
Uso em Homens
As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada
pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para
minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do
procedimento de eliminação da leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).
Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de leflunomida na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto, o seu uso em pacientes
menores de 18 anos de idade não é recomendado.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não há informações relevantes sobre os efeitos de leflunomida na capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Interações Medicamentosas
Se o paciente já estiver utilizando anti -inflamatórios não -esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais
tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com leflunomida .
Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para
o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a resposta de
defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração
de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções ”).
Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10
a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana) , observou-se elevação de 2 a 3 vezes no valor das enzimas
hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram -se em dois pacientes mantendo -se a administração dos dois
fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou -se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas
hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacient es também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da
administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um
período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição
de leflunomida para metotrexato.
Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinação durante o tratamento com
leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia -vida prolongada da leflunomida
deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.
Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do sangue), quando
leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito
ativo (A771726) em um estudo de farmaco logia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é
recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional, um padrão
internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do plasma) .
Alimento
A absorção da leflunomida pelo sistema gastrointestinal não é afetada quando administrada com alimentos.
Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida
Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo,
localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da
leflunomida. A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo
P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.
A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina
(indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto
que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve -se considerar
o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente
leflunomida e rifampicina.
A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática
de leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem entero -hepática e/ou diálise gastrointestinal de
A771726.
Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos
Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama): Apesar de uma interação farmacocinética com um
substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de leflunomida, não foi demonstrada interação
farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).
Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos
orais trifásicos.
Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal metabólito
ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses
recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com
leflunomida:
Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após
administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso
concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona,
uma vez que estes podem estar em maior exposição.
Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína.
Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser
usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que p ode levar à redução da eficácia destes produtos.
Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos níveis plasmáticos do
cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda -se cautela quando coadministrada com
substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina,
metotrexato, zidovudina.
Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3):
houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto,
não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG -CoA redutase
(enzima que limita a velo cidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se
forem administrados juntos, a dose de rosuvastati na não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por
exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os
inibidores da HMG -CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastati na, pravastatina, metotrexato, nateglinida,
repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes
pode ser considerada.
Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nos níveis
plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete
negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento
contraceptivo oral.
Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando
que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25% no pico da razão normalizada
internacional (RNI) foi observada quando A7717 26 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina
isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI.
A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas
(por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D -penicilamina, azatioprina e outros
medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em sua embalagem original e manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), protegido da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
O comprimido de leflunomida 20 mg é revestido, circular, biconvexo e de coloração amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.
O tratamento com leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite
reumatoide.
Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.
O tratamento com leflunomida para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao
dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações adversas. A dose de manutenção
recomendada é de 20 mg de leflunomida uma vez ao dia. Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser
reduzida a critério médico.
O tratamento com leflunomida para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia,
durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de leflunomida uma vez ao dia.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O
tratamento com leflunomida é geralmente de longa duração.
Não há estudos dos efeitos de leflunomida administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir
a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.
Populações especiais
Crianças e Adolescentes
A leflunomida não é recomendada para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a
segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.
Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.
Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Caso esqueça de administrar uma dose, administre -a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas
duas doses ao mesmo tempo.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico , ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
- Sistemas Gastrointestinal e Hepático:
Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo:
estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas ) na boca), dor abdominal, elevação dos
parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do fígado),
menos frequentemente gama -GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina ), colite incluindo colite
microscópica (doença inflamatória do intestino);
Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos) / colestase (redução do fluxo biliar,
quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);
Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose hepática aguda
(morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).
- Sistema Cardiovascular:
Comum: elevação da pressão sanguínea;
Desconhecida: hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).
- Sistema Hematológico e Linfático:
Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x 10 9/L (>2 g/L);
Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 10 9/L (<100 g/L);
Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 10 9/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo de
leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do sangue (glóbulos
brancos, vermelhos e plaquetas)).
O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de
efeitos hematológicos (referentes ao sangue).
- Sistema Nervoso:
Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele
e sem motivo aparente);
Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;
Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.
- Reações alérgicas, pele e anexos:
Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou ardência), eczema
(inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas),
pele ressecada, aumento da perda de cabelo;
Incomum: urticária;
Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens -Johnson (eritema
multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a
apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).
Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida,
entretanto esta hipótese não pode ser excluída.
Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença
subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida;
Desconhecida: Nódulo pulmonar (pequenas manchas ou massas anormais nos pulmões).
- Infecção:
Rara: infecções severas e sépsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.
A maioria dos casos relatados foi confundido por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em
adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.
Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais
susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.
Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em
pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto a incidência geral de infecções foi comparável
entre os dois grupos.
- Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:
Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.
- Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:
Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença inflamatória
crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase (doença inflamatória crônica
da pele), reações ao medicament o com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo), sintomas sistêmicos e úlcera cutânea (ferida aberta e arredondada na pele, através da qual os tecidos subjacente s
podem ser vistos) (vide “Advertências e Precauções”).
- Outras reações:
Comum: perda de peso e astenia (fraqueza);
Incomum: hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).
Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente
diminuem devido ao efeito uricosúrico.
Outras observações laboratoriais encontradas, cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das
taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.
Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado)
e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma
relação causal entre o fármaco e os casos citados.
Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade
progressiva rápida, não podem ser excluídas.
O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do sangue),
também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.
Informe ao seu médico, cirurgião -dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Sinais e Sintomas
Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com leflunomida, com doses diárias 5 vezes
superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos
relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para
leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”). Os eventos adversos mais frequentemente
observados foram diarreia, dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.
Procedimento em caso de superdosagem
Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda -se a administração de colestiramina ou carvão ativado para
acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia, durante
24 horas, a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) em aproximadamente
40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em suspensão) por via oral
ou através de uma sonda nasogástrica (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas
do metabólito ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.
Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.
Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise, indicaram que o metabólito primário de leflunomida não é dialisável.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem
ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
RISCO PARA GRAVIDEZ. PODE CAUSAR MÁ FORMAÇÃO FETAL.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Registro:1.0298.0396
Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446
Registrado e Produzido por:
CRISTÁLIA – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira
SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 701 1918
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 10/12/2025.
R_0396_05-2
Anexo B
Histórico de alteração da bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
20/02/2026 -
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
I - Identificação Do Medicamento
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
III – Dizeres Legais
Bula do Profissional:
I - Identificação Do Medicamento
5. Advertências E Precauções
III - Dizeres Legais
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
26/11/2025 1534284/25-7
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
8.Quais Os Males Que Este Medicamento
Pode Me Causar?
Bula do Profissional:
4. Contraindicações
5. Advertências E Precauções
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
04/12/2024 1656911/24-8
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando Não Devo Usar Este
Medicamento?
4. O Que Devo Saber Antes De Usar Este
Medicamento?
VP 30 COM REV
X 20 MG
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
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6.Como Devo Usar Este Medicamento?
III – Dizeres Legais
20/05/2022 3255651/22-1
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de eficácia
5. Advertências e precauções
Itens alterados para adequação à
Bula Padrão de Arava (Sanofi
Medley), publicada no Bulário
Eletrônico da Anvisa em
14/03/2022
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
21/01/2022 0273750/22-4
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
8- Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
9. Reações Adversas
Itens alterados para adequação à
Bula Padrão de Arava (Sanofi
Medley), publicada no Bulário
Eletrônico da Anvisa em
26/10/2021
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
30/03/2021 1215637/21-0
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - - Bula do Profissional:
9. Reações Adversas (VigiMed)
VPS 30 COM REV
X 20 MG
07/02/2019 0118167/19-0
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente / Bula do
Profissional:
Inclusão de bula com destinação
institucional
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
04/02/2019 0105105/19-9 10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de - - - - Bula do Paciente: VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
Texto de Bula – RDC 60/12 8- Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
9.Reações Adversas
28/11/2016 2529214/16-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3- Quando não devo usar este
medicamento?
4- O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de Eficácia
5. Advertências e Precauções
8. Posologia e Modo de Usar
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
25/11/2014 1059041/14-2
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
6. Como devo usar este medicamento?
Bula do Profissional:
2. Resultados de Eficácia
4. Contraindicações
5. Advertências e Precauções
8. Posologia e Modo de Usar
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
01/09/2014 0724039/14-2
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
8. Quais os males que este medicamento
pode me causar?
VP 30 COM REV
X 20 MG
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas
Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data do
Expediente
N°
Expediente Assunto Data de
aprovação Itens de bula
Versões
(VP /
VPS)
Apresentações
relacionadas
14/07/2014 0557218/14-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
8. Quais os males que este medicamento
pode me causar?
Bula do Profissional:
4. Contraindicações
5. Advertências e Precauções
6. Interações Medicamentosas
9. Reações Adversas
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
30/04/2014 0330790/14-5
10452 - GENÉRICO –
Notificação de Alteração de
Texto de Bula – RDC 60/12
- - - -
Bula do Paciente:
I- Identificação do medicamento
3. Quando não devo usar este
medicamento?
4. O que devo saber antes de usar este
medicamento?
Bula do Profissional:
I- Identificação do medicamento
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MG
10/04/2014 0273940/14-2
10459 – GENÉRICO -
Inclusão Inicial de Texto de
Bula – RDC 60/12
- - - -
Todos os itens foram alterados para
adequação à Bula Padrão de Arava®
(Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.),
publicada no Bulário Eletrônico da
ANVISA em 18/02/2014.
VP/VPS 30 COM REV
X 20 MGFonte: Bulário Eletrônico da Anvisa — CRISTÁLIA PRODUTOS QUÍMICOS FARMACÊUTICOS LTDA.. Não substitui a bula impressa na embalagem nem orientação médica/farmacêutica.
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